新一代的止痛藥真的對潰瘍沒影響嗎？
關於新一代「非類固醇類消炎藥」二三事
看過致命武器這系類電影電影吧！有幾幕當男主角頭痛愈裂時，打開小藥罐，大把吞服藥片的鏡頭。但可知他服用的是那些藥物？如此有用？垂手可得？
這些藥物應該其實就是非類固醇類消炎藥(NSAIDs) ，具有止痛及解熱作用。其中的阿斯匹靈更廣為人知。這些非類固醇類消炎藥廣泛用於頭痛、肌肉酸痛、關節炎、發燒等等。也更使用來預防心臟血管疾病，最近更使用在腦部退化性疾病，老年癡呆症、阿滋默（Alzheimer's 症）與及大腸息肉症的預防，用途可不謂不廣，在現代醫療，一般民眾健康上自走不可磨滅的角色。但是非類固醇類消炎藥還是脫離不了藥即是毒的宿命。
以腸胃科醫師的觀點來看，治療因非類固醇類消炎藥副作用引起的問題，是醫療業務的一大部分。為何有此說法，且聽道來。
人體腸胃道系統僅會將進食的食物消化吸收，而不將自己的腸胃道消化掉，主要依靠好幾個機轉，來達成自我保護的目的。例如消化酵素通常排入胃腸腔裡，經酸或其他物質活化後才有作用；胃裡的上皮細胞會分泌黏液，在內襯形成薄膜，減少胃酸逆流回細胞；胃黏膜豐富的血流除了會帶走一些酸外，也會帶重碳酸根，中和掉胃酸。而前列腺素在這些機制裡，具相當重要的地位，存在得以維護消化道的完整。但胃壁的前列腺素的製造生成，則是依賴必須氨基酸亞麻油酸，轉成落花生酸，再藉由環氧化酵素 ( cyclo-oxygenase, Cox) 的作用所產生。
非類固醇類消炎藥雖然能有效止痛，但是其作用同時機轉也抑制環氧酵素的功能，導致消化道自我保護能力的下降，結果引起胃腸道黏膜的損傷，造成消化道潰瘍或胃出血等問題。根據藥物副作用的統計，美國每天可能約有數萬人因為止痛藥副作用而入院治療，其中約有兩三成就是抑制前列腺素的生合成有關。尤其年紀超過六十歲，這問題更是嚴重。有文獻指出使用這些藥物造成腸胃不適的機會是一般人的2.74倍，在老年人更升至5.52倍以上。也有報告估計約有四分之一，甚至三分之一以上使用這些傳統非類固醇消炎止痛劑的患者會有消化道的潰瘍，傷口癒合的延遲，甚至出血或是消化道穿孔，少數人更因此致命。
可是非類固醇類消炎止痛藥在臨床治療上自有不可抹煞的地位，例如類風濕性關節炎的病人，退化性關節炎，痛風發作的病人，平常頭痛發燒…，諸多急慢性病症還是得靠它們。但是就因為有這些副作用，使得有些人痛得死去活來，還是不肯服用止痛藥來減輕痛苦，這是因為大部分的人都曾經有過「止痛藥還沒止痛、卻先傷胃，來個出血」的二度傷害經驗。
許多人都在問，能不能具有傳統非類固醇類消炎止痛藥的療效，又沒有腸胃道副作用的理想藥物呢？這個希望近幾年好像達成了！由於發現了環氧化酵素有同質異構物 (isoenzyme) ，就是有分子結構不太一樣，但具相同催化作用的酵素，分別命名為 Cox 1與 Cox 2。 Cox 1 普遍存在於身體細胞，產生前列腺素，維持正常的生理運作，不因外來刺激影響而增加，在胃腸黏膜細胞、腎臟細胞主要就是這Cox 1。Cox 2 會受許多因素調節產生，包括細胞激素、生長因子、酯多糖等，與疼痛發炎關係密切。因此若能選擇性抑制Cox 2，就可達到止痛消炎的目的，對Cox 1少作用，理論上即可減少非類固醇類消炎止痛藥的副作用了。傳統的非類固醇類消炎藥對於 COX 1與 COX 2 並無差異。
這新一代理想的非類固醇類消炎止痛藥逐漸出現了，愈新的藥物也愈專一性，對Cox 1的作用幾乎沒有了，似乎傳統非類固醇類消炎藥令人困擾的副作用就此消失。風溼免疫科和骨科的醫師、病人如獲至寶從此可脫離惱人的消化道潰瘍、出血的問題了。腸胃科醫師應擔心生計受威脅，幽門桿菌的發現與治療，減少了潰瘍的復發，再來一個Cox 2抑制劑不再引發腸胃不適，消化性潰瘍的病人減少了一大半。
不過這些新的 Cox 選擇性抑制劑的出現，原本設計是希望較過去傳統的非類固醇類消炎藥較少引起胃部黏膜的損傷，減少潰瘍的發生機會，理論上也應該是如此。一些文獻報告似乎也證實使用選擇性抑制 Cox 2 的消炎劑較少發生消化道出血。可是再套句電影“ 諸羅紀公園“裡那數學家的話，「生命總會找出它自己的出路」「藥物總會有令人料想不到的作用」。但根據根據一個加州大學的研究，發表在 Nature Medicine 1999;5:1415-23, 1348-9 文章，答案可能令人失望。由在加州醫學中心 Michael Jones 醫師領導的團隊研究這傳統非類固醇止痛劑與新一代選擇性抑制 Cox 2 的止痛劑 NS-398與及 indomethacin，對血管新生的影響。研究材料包括了老鼠動脈血管上皮，人類皮膚血血管內皮細胞，人類臍帶靜脈內皮細胞，結果發現兩者都會有相同的抑制效果，新血管的生長都受影響，選擇性抑制 Cox 2 的新藥並無差別。而消化性潰瘍在癒合時，上皮細胞的生長與血管新生有相當密切關係，若新血管長不好，潰瘍不容易消失，如此症狀可能持續存在。所以這些新的藥物或許比較不會直接導致潰瘍，但對以原有消化道潰瘍病灶的人，安全性並未如想像中的來的好。
但是失之城輿收之桑榆，新的 Cox 選擇性非類固醇類消炎藥，其潛力可能不是在止痛效果、減少潰瘍上，而是在於其抑制血管新生，對抗腫瘤生長，惡性病變的功效上。美國食品藥物管理局1999年12月批准了這類藥物對家族性遺傳腸息肉症，預防大腸癌的實驗。相信這只是開端，醫學上許多進展都非源至於先前的期望，反開拓了新的用途，威而剛如此，肝安能如此，新一代 Cox2 抑制劑或許也會如此。
作者：王蒼恩醫師 2000.1.25
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